Năm 1257, nhà Nguyên đem quân xâm lược nước ta, ông được triều đình cử đi cầm quân giữ biên thùy phía bắc. Khi quân Nguyên tái xâm lược (1285) vua Trần Nhân Tông phong ông làm Quốc công tiết chế quân thủy bộ, tập hợp các Vương hầu ở Vạn Kiếp (Chí Linh, Hải Dương). Trước nguy cơ đất nước trải qua một lần binh lửa nữa, hội nghị Bình Than đã được triệu tập nhằm động viên tinh thần đoàn kết của các tầng lớp qúy tộc phong kiến. Trong không khí đó, bài ''Hịch tướng sĩ'' của Hưng Đạo Vương Trần Quốc Tuấn là lời tâm huyết khích lệ tướng sĩ, khí văn âm vang như tiếng trống xung trận, đã khơi lên ngọn lửa trong lòng tướng sĩ, tha thiết, sôi nổi: ''Ta thường tới bữa quên ăn, nửa đêm vỗ gối, ruột đau như cắt, nước mắt đầm đìa, chỉ giận không được ăn thịt, bằm da, nuốt gan, uống máu quân thù, tuy trăm thân ta phơi ngoài nội cỏ, nghìn thây ta bọc trong da ngựa cũng nguyện xin làm''. Lúc bấy giờ, trước thế giặc mạnh, Hưng Đạo Vương Trần Quốc Tuấn quyết định rút lui về Vạn Kiếp. Biết tin quân ta rút quân, vua Trần không kịp ăn cơm, vội vã xuống thuyền ra Hải Đông (Hải Dương – Kiến An) gặp Hưng Đạo Vương Trần Quốc Tuấn, vua Trần hỏi : ''Có nên hàng giặc không?'' Trần Quốc Tuấn đã nói một câu bất hủ: ''Trước hết chém đầu thần rồi sau hãy hàng''. Từ chiến thắng ở trại Ma Lục (Chi Lăng) cuộc chiến chống xâm lược Nguyên - Mông chuyển sang giai đoạn phản công. Sau nhiều lần thất bại, Thoát Hoan lui quân liên tiếp. Toa Đô bị chém đầu, Ô Mã Nhi và Vạn Hộ Lưu Khế đi thuyền trốn ra biển. Cuộc kháng chiến chống Nguyên - Mông lần thứ hai kết thúc ngày 9 tháng 7 năm 1285.
Nhưng hơn một tháng sau, một lần nữa nhà Nguyên lại điều quân sang xâm lược nước ta. Cuộc kháng chiến kéo dài ba năm, đến năm 1288, Hưng Đạo Vương Trần Quốc Tuấn cho quân đóng cọc xuống lòng sông Bạch Đằng, khi triều dâng quân ta đem thuyền khiêu chiến rồi vờ thua chạy. Ô Mã Nhi, Phàm Tiếp đuổi theo, nước triều xuống thấp, thuyền giặc xô vào cọc, dồn ứ lại, phục binh ta ở hai bên bờ đổ ra đánh vào sườn phía sau thuyền địch. Dưới trận mưa tên của quân Trần, thủy quân giặc chết nhiều vô kể, toàn bộ chu sư của Ô Mã Nhi bị tiêu diệt, viên Vạn Hộ thủy quân Trương Ngọc tử trận. Phàn Tiếp, Ô Mã Nhi cùng nhiều tướng lĩnh khác đều bị bắt, hơn 600 thuyền giặc lọt vào tay quân ta. Ngày 9 tháng 4 năm 1288, quân Nguyên rút về Tư Minh, Thoát Hoan giải tán đám tàn quân, lại một phen kinh hãi bởi vì trận chiến trước đó đã phải chui vào ống đồng để chạy trốn.
Ba lần chống quân Nguyên - Mông đã viết lên trang sử hào hùng của dân tộc và đó là niềm tự hào được truyền tụng muôn đời. Tưởng nhớ công đức to lớn của vị anh hùng dân tộc, Trần Quốc Tuấn Quốc Công Tiết Chế Nhân Võ Hưng Đạo [/b]Vương[/b] (vua Trần đã phong cho Trần Hưng Đạo lúc còn sống), Thái sư Thượng phụ Thượng Quốc công Khai Quốc công (vua Trần phong sau khi Trần Hưng Đạo mất), nhân dân Quy Nhơn đã lập đền thờ Đức Thánh Trần vào năm 1968, thuộc phường Thị Nại, TP. Quy Nhơn ngày nay. Hằng năm cứ đến ngày giỗ và thời gian từ Tết Nguyên Đán đến Thượng nguyên (Tết Nguyên Tiêu), Trung Nguyên (rằm tháng 7), Hạ Nguyên (rằm tháng 10), khách các nơi lại đến cầu phước, cầu lộc. Đặc biệt ngày giỗ, ngoài phần lễ còn diễn ra phần hội như múa lân rất rộn ràng. Trên bàn thờ, chân dung Đức Thánh Trần ngồi được nghệ nhân Đào Địch vẽ (năm 1967 và hoàn thành năm 1968) rất có hồn, thần sắc oai phong và đức độ. Đến năm 2000, chân dung đã bị mối làm hỏng mặt lưng tranh, để kỷ niệm 700 năm ngày mất của Trần Hưng Đạo, Ban Hội từ Đền đã thuê họa sĩ điêu khắc Phạm Văn Tuyển chuyển sang tượng tròn và tô màu. Hiện nay trên bàn thờ có cả tượng và tranh thờ Đức Thánh Trần. Dưới ánh sáng lung linh của ánh đèn và trầm hương nghi ngút, sắc mặt của Đức Thánh Trần càng thêm lẫm liệt, uy nghi…